Aleksander miał wszakże poważniejsze problemy...

Ludzie pragną czasami się rozstawać, żeby móc tęsknić, czekać i cieszyć się z powrotem.

U bram Rzymu stanął bowiem ze swymi wojskami król Francji. Groził obaleniem Aleksandra i zarzucał mu miedzy innymi cudzołóstwo, kazirodztwo i morderstwo. Wobec braku sił zbrojnych, które mogłyby przybyć w jego obronie, Aleksander otworzył wrota wiodące do Rzymu, choć jego syn Cezar stawił zażarty acz daremny opór. Gdy następnie francuska armia pomaszerowała na Neapol, dla zapewnienia sobie bezpiecznego przejścia, król Karol zabrał ze sobą właśnie Cezara. Ten jednak zbiegł, po dwóch dniach w przebraniu stajennego, pozostawiając purpurową pelerynę rzuconą pogardliwie na łóżku. Rozwścieczony tym Karol Nakazał na znak odwetu zniszczyć pobliskie miasto. Dopiero perswazja podróżującego wraz z Francuzami kardynała della Rovere odwiodła go od tego zamiaru. Usłuchał argumentu, że nie warto tracić czasu na taką błahostkę w marszu na południe.
Francuska armia po dotarciu do Neapolu nie napotkała większego oporu mieszkańców miasta. Żołnierze zaś, po wtargnięciu do miasta, szybko ulegli pięknym i namiętnym neapolitankom. Na nieszczęście dla Francuzów większość owych dam była zarażona syfilisem, zwanym lokalnie „chorobą neapolitańską”. Choć w owym czasie praktycznie nie znano jej przypadłości w innych częściach Europy, to już wkrótce będzie nazywana „chorobą francuską” i rozprzestrzeni się z buta Włoch aż po kanał La Manche. W 1494 roku w ciągu zaledwie dwóch miesięcy syfilisem zaraziło się siedemnastu członko9w papieskiej rodziny i dworu, w tym również Cezar Borgia.
Tego samego roku Jofre Borgia poślubił piękną Sancię, o turkusowych oczach, wnuczkę króla Ferrante, cementując tym samym kolejny sojusz. Ich przyjęcie ślubne trwało aż do trzeciej nad ranem, po czym parę nowożeńców odprowadzono do sypialni, rozebrano i położono do łoża bez odzienia. Następnie, zgodnie z uświęconą tradycją, w sypialni pojawili się król Alfons i kardynał Borgia – Lanzol, aby przyglądać się rozkoszom miłosnym, jakim oddawał się trzynastoletni książę i dwunastoletnia księżniczka. A para młodych sprawiała wrażenie, że taka sytuacja wcale ich nie krępuje. Gdy wreszcie można było uznać małżeństwo za skonsumowane, dwóch starszych mężczyzn wycofało się, pozostawiając nowożeńców samych sobie, by mogli do woli nacieszyć się pozostałą częścią nocy.
W sprawozdaniu przekazanym Aleksandrowi kardynał Borgia – Lanzol powiadał, że zachowanie Jofre było pełne wdzięku i wielce uduchowione. Wspomniał też, że inni byliby skłonni wiele zapłacić za możliwość podziwiania młodzieńca w akcji, tak jak jemu było to dane.
Ale najwidoczniej zaloty Jofre względem Sancii nie miały ani odpowiedniego wdzięku, ani pełni ducha. Wkrótce o jej miłosnych przygodach rozprawiał cały Rzym. Pisał do niej sam Aleksander, oskarżając ją o wielką niemoralność. W jej obronie stanął służący, oświadczając, że jedynym mężczyzną poza mężem, który wkroczył do jej sypialni, był „człowiek dobrej woli, który dawno już obchodził sześćdziesiąte urodziny”. Sam Aleksander był po sześćdziesiątce, co wcale nie musiało być wielce pocieszające – zwłaszcza gdy o jej względy rywalizowali trzej bracia: Jofre, Juan i Cezar. Wkrótce zmysłowa, obecnie dwudziestodwuletnia, Sancia zabawiała się razem z nimi w swym łóżku, podczas gdy Jofre, wtedy jedynie piętnastolatek, pocieszał się kosztownymi hulankami.
Pierwszy atak syfilisu w Europie spowodował istne spustoszenie, powodując wielkie straty i panikę w każdym społeczeństwie. Wówczas uchodził za chorobę śmiertelną. Ludzie nie znali środków zaradczych, a możliwość zarażenia się podczas kontaktu płciowego z chorym była bardzo wysoka. Każdy akt miłosny z osobą chora stanowił pięćdziesięcioprocentowe ryzyko zarażenia. Dotychczas nie znano tak strasznej choroby wenerycznej.
Dominikanin Girolamo Savonarola uważał wręcz, że syfilis jest karą zesłana przez Boga. Aleksandrowi, który sam na nią cierpiał, nie było wcale do śmiechu. Savonarola zaś grzmiał z ambony katedry we Florencji:
Przybądź tu zdegenerowany Kościele. Ofiarowałem tobie strojne szaty, świętość Pana, a ty uczyniłeś to bożkiem. Z twych naczyń uczyniłeś powód do dumy, a z sakramentów – symonię. W swej lubieżności stałeś się bezwstydną ulicznicą. Jesteście gorsi od bestii, wy potwory i źródło plugawości. Swego czasu wstydziliście się waszych grzechów, choć teraz nie odczuwacie nawet i tego. Zbudowaliście dom o niechlubnej sławie, zwykły lupanar.
Swój atak skupił zwłaszcza na duchowieństwie:
Sprzedają beneficja, sprzedają sakramenty, sprzedają msze małżeńskie, sprzedają wszystko. A potem lękają się ekskomuniki. Gdy nadchodzi wieczór, jeden udaje się do hazardowego stołu, as drugi do konkubiny. Ta zaraza osiągnęła w Rzymie taką skalę, że Francja, Niemcy, cały świat jest tym wzburzony. Sprawy posunęły się tak daleko, że jesteśmy zmuszeni doradzać wszystkim trzymanie się z dala od Rzymu i głoszenia słów: „Jeśli pragniesz zguby swego syna, to uczyń go tedy kapłanem”. Lecz zbliża się czas, gdy zakręcimy kurki i otworzymy wychodki a wtedy z miasta Rzymu wydobędzie się i rozniesie po całym chrześcijańskim świecie jeno odór i cuchnąca materia.
A kończył skupiając się na papieżu Aleksandrze:
Zapewniam was, że Aleksander to żaden papież, bo na to nie zasługuje. Pomijając fakt, że kupił swój pontyfikalny tron przez symonię i powierza kościelne godności tym, którzy zapłacą za nie najwyższą cenę; i pomijając inne jego występki dobrze wszystkim znane, zapewniam was, że nie jest on chrześcijaninem i nie wierzy nawet w istnienie Boga.
Aleksander nakazał Savonaroli milczenie. A gdy ten wcale się nie podporządkował, papież zaproponował mu kardynalska godność – i to za darmo. Savonarola jednak odmówił. Wtedy w 1498 roku Aleksander rozkazał spalenie go na stosie jako heretyka, przy okazji świętując jego śmierć orgią i chrztem swego dziecka z Giulią Farnase. Następnie anulował małżeństwo Lukrecji i Giovanniego Sforzy pod absurdalnym pretekstem braku pożycia, chociaż sam był świadkiem aktu konsumowania tego związku.